Laura comenzó su carrera participando en series de televisión tales como Spenser: For Hire y Crime Story y actuando en obras teatrales, algunas de las cuales son Beirut, Italian American Reconciliation y The Love Talker.En 1989 se estrenó Sex, Lies, and Videotape, un film ganador del premio mayor del Festival de Cine de Cannes y dirigido por Steven Sodebergh, en el que la actriz encarnó a Cynthia Bishop, hermana del personaje de Andie MacDowell. Su actuación en la película le valió una nominación a los premios Golden Globe y gran aprobación de los críticos del medio. Al año siguiente, la popularidad de la actriz aumentó luego de aparecer en la exitosa película Pretty Woman, protagonizada por Julia Roberts y Richard Gere. En ella, la actriz representó a la prostituta Kit De Luca, amiga y compañera de cuarto del personaje de Roberts. Durante la primera mitad de la década del 90, San Giacomo trabajó en varios filmes (Vital Signs, Once Around, Under Suspicion, Nina takes a Lover), también participó en la miniserie dirigida por Mick Garris, Apocalipsis (película) (The Stand) de Stephen King, tal vez en uno de los papeles más destacados de toda su carrera, dando vida a Nadine Cross. También prestó su voz a la serie animada Gargoyles. Luego del nacimiento de su hijo, Laura decidió participar en un proyecto de televisión que le permitiera pasar más tiempo en casa y protagonizó la serie Just Shoot Me. En la serie, la actriz encarnaba a Maya Gallo, una periodista que comienza a trabajar en una revista de modas dirigida por su padre. El elenco se completaba con George Segal, Wendie Malick, Enrico Colatoni y David Spade. El programa fue cancelado en 2003 luego de 148 episodios.A partir de ese año, pudo verse a la actriz en los films Checking Out (2005) y Havoc (2005). En 2006, tuvo una participación en la serie Verónica Mars, donde se reunió con su ex compañero de elenco, Enrico Colatoni. Ese mismo año comenzó a trabajar en la serie para televisión Saving Grace, protagonizada por Holly Hunter (con la que ya había trabajado en Once Around), encarnando a su mejor amiga, Rhetta Rodríguez.En 2010 interpretó el papel de testigo y luego amiga de Mary McCormack en la serie In Plain Sight